设定
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游戏故事发生地夜之城是美国北加州自由州的一个特大城市，由企业控制，不受国家和州法律的约束。这个城市的日常工作都依赖于机器人，比如垃圾收集、维护和公共交通[19][20]。该城市无家可归的人很多，但这并不妨碍对穷人进行自己的身体改造，从而导致义体（英语：prosthetics in fiction）上瘾和随之而来的暴力。这些威胁由称为“暴恐机动队”的武装部队处理，而富人可以雇用创伤小组进行快速医疗服务。
情节
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游戏从玩家为主角V选择以下三种出身之一开始：流浪者、街头小子与公司员工。这三个出身最终都会交于一处，玩家将认识傑克·威爾斯和T-bug并一起从事傭兵活动，进而在夜之城小有所成。
2077年，掮客（中间人）德克斯特·德肖恩雇佣了V和杰克潜入荒坂公司大楼以偷走荒坂公司的神秘生物芯片Relic，并让T-bug作为技术支持。但是当他们目睹了这一巨型企业的领导人荒坂三郎被他背信弃义的儿子荒坂赖宣杀害后，计划就失败了。赖宣声称自己的父亲被投毒并封锁了整栋大厦，V和杰克在逃出大厦时发生交火，杰克重伤且Relic的保护装置遭到严重破坏，V被迫将芯片插入自己的脑袋以保存。随后杰克伤势过重不幸死亡，T-bug也被荒坂的黑客杀害。
德肖恩对此事引起警察不必要的注意而感到愤怒，朝V的头部开了一枪，把V留在垃圾填埋场等死，不料V并没有死，在昏迷中体验了2023年的传奇摇滚歌手強尼·銀手的记忆，最终醒了过来。V随后从义体医生维克托处获悉，德肖恩的子弹触发了芯片上的纳米技术，修复了V的大脑损伤，但唤醒了强尼·银手的人格，他本应在2023年对荒坂塔的核攻击中失踪。考虑到芯片发生了不可逆转的过程，强尼·银手的记忆和个性将会在未来覆盖V的大脑，而芯片因为无法取出，V必须找到一种方法移除强尼·银手并活下来。
随着玩家在游戏进程中了解强尼的记忆，V了解到，在2023年，强尼的女友、网络黑客奥特·坎宁安创造了“灵魂杀手”，这是一种通过神经连接复制黑客大脑的人工智能。然而，这个过程会摧毁目标的大脑。荒坂绑架了奥特，并强迫她创建荒坂版本的灵魂杀手。强尼·银手为营救女友进行了救援，但荒坂已经对她使用了灵魂杀手。强尼·银手通过核攻击企图从荒坂的子网中解放奥特的意识，但荒坂俘虏了他，并在他身上也使用了灵魂杀手。到2077年，荒坂已变得足够熟练地使用灵魂杀手，从而开始公开宣传“保护您的灵魂”计划，并进行秘密研究，将一个思想的数字副本写入活人的大脑，从而产生了Relic，而荒坂将灵魂杀手获得的思想存储在其数字堡垒“神舆”中。
根据游戏中玩家的动作，V可以在不同结局分支之间进行选择。但无论如何，Relic对V身体的损害是不可逆的，V可以决定自杀，或决定对荒坂塔楼发起攻击，试图使用灵魂杀手将银手从其身上移出。攻击成功后，根据玩家的进一步决定，V可選擇保留自己的意识与身体，但具有不确定的预期寿命，或是参加实验性医疗计划以保留灵魂，亦可允许强尼·银手永久接管自己的身体，在最后一种情况下，使用V身体的强尼·银手向他的朋友表示敬意，然后离开夜城开始新的生活。